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雷泽体育-Nature子刊:口服瑞德西韦母药GS-441524对雪貂SARS-CoV-2有效
发布日期:2021-11-25

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Nature子刊:口服瑞德西韦母药GS-441524对雪貂SARS-CoV-2有用
  1. 瑞德西韦

来历:本站原创 2021-11-15 11:11

瑞德西韦是一种被核准用在COVID-19医治的抗病毒药物,但其更普遍的利用遭到静脉打针的限制。口服生物操纵瑞德西韦摹拟物可增进初期给非住院患者利用,从而提高医治效益。

瑞德西韦是一种被核准用在COVID-19医治的抗病毒药物,但其更普遍的利用遭到静脉打针的限制。口服生物操纵瑞德西韦摹拟物可增进初期给非住院患者利用,从而提高医治效益。本研究描写了瑞德西韦母核苷GS- 441524的口服前药GS-621763抗sars - cov -2的疗效。GS-621763和GS-441524都能按捺SARS-CoV-2,包罗细胞培育和人气道上皮类器官中的存眷变异(VOC)。

口服GS-621763可有用转化为血浆代谢物GS-441524,在肺中可转化为与瑞德西韦不异的三磷酸盐代谢物,具有一致的活性机制。逐日两次口服10 mg/kg GS-621763可将雪貂的SARS-CoV-2承担下降到几近检测不到的程度。当对VOC P.1 γ γ进行医治性剂量时,口服GS-621763可禁止病毒复制,并避免病毒传布给未经医治的接震动物。这些成果证实了口服瑞德西韦在SARS-CoV-2传染相干动物模子中的医治结果。

图片来历:https://doi.org/10.1038/s41467-021-26760-4

全球COVID-19年夜风行已致使远远跨越1.5亿例病例,估量350万人灭亡。年夜风行的社会经济和地缘政治影响是史无前例的,极可能只有在年夜风行后几年才会完全闪现出来。迄今为止,瑞德西韦是FDA核准的独一一种用在医治COVID-19的小份子抗病毒药物。

瑞德西韦最初被发现用在呼吸道合胞病毒,是一种必需静脉给药的核糖核苷近似物的单磷酸酰胺前体药物。强迫性的非肠道打针限制了COVID-19门诊患者取得瑞德西韦医治的机遇,从而缩小了针对急性病毒传染的直接感化抗病毒药物有望阐扬最年夜结果的医治窗口。口服活性COVID-19疗法有可能使患者受益最年夜化,并在抱负环境下避免进展为严重疾病。

一些口服医治候选者,如EIDD-2801/ molnupiravir和AT-527,正处在临床实验的后期阶段,但今朝,只有瑞德西韦已证实对人类COVID-19医治有用。虽然瑞德西韦的血浆半衰期很短,但在静脉打针后,它在非啮齿动物体内足够不变,可以散布到肺等组织中,在那边它敏捷转化为其单磷酸盐代谢物,然后有用地合成为具有生物活性的三磷酸盐GS-443902。

另外一种发生GS-443902的策略是直接给药瑞德西韦母核苷GS-441524,但因为GS-441524对其单磷酸盐的代谢效力较低,要在肺组织中发生划一浓度的GS-443902,需要比从静脉打针瑞德西韦取得的GS-441524更高的逐日全身表露量。另外,GS-441524在一些物种中表示出较差的口腔生物操纵度。为了取得口服给药后的高表露率,作者采取了一种提高口服接收的前药物策略,从而判定了GS- 621763,该药物在包罗非人类灵长类在内的两种相干动物物种中具有较高的口服生物操纵度。

SARS-CoV-2可有用地传染雪貂和水貂等鼬类动物,据报导,水貂和人类之间存在直接和反向的人畜共得病传布。被传染的雪貂只有稍微的临床症状,但病毒轻易在上呼吸道复制,而且在鼻腔灌洗液中释放的病毒量很高,撑持有用的动物间传布。是以,雪貂再现了SARS-CoV-2在年夜大都人类病例中的表示,特殊是在儿童和年青人中。

别离描画打针或口服接收后瑞德西韦(RDV;橙色箭头)和 GS-621763(红色/白色药丸;红色箭头)代谢的示意图。

图片来历:https://doi.org/10.1038/s41467-021-26760-4

本研究采取雪貂模子检测GS-621763口服抗sars - cov -2的疗效。GS-621763前体药物经系统前水解,供给高系统表露的GS-441524。在测定了口服GS-621763在雪貂体内的血浆药代动力学(PK)谱后,作者检测了口服GS-621763对SARS-CoV-2 USA-WA1/2020 (WA1/2020)株和比来呈现的、高度风行的VOC P.1 (γ)系的医治感化。(生物谷 Bioon.com)

参考文献

Robert M. Cox et al. Oral prodrug ofremdesivir parent GS-441524 is efficacious against SARS-CoV-2 in ferrets. NatCommun 2021 Nov 5;12(1):6415. doi: 10.1038/s41467-021-26760-4.


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